获国家批件！武汉科学家解码金线莲20年，成功研制Ⅰ类创新试验药

显微镜下，一根根针状晶体聚集在一起后，在自然光下泛着白。

【资料图】

日前，长江日报记者在华中科技大学同济医学院药学院新药实验室目睹了从中草药金线莲中分离出单一化合物——金线莲苷的过程。传统中草药金线莲的药理活性就是由这种成分决定的。

烧瓶底部残留的金线莲苷显露出其柱状结晶形态。长江日报记者 李永刚 摄

1990年，野生金线莲被其主产地福建省列为濒危植物。2021年8月7日，野生金线莲被列入中国《国家二级保护植物名录》。20年来，这种植物发生了蝶变。在华中科技大学同济医学院药学院实验室，张勇慧教授团队经过20年潜心研究，研制的Ⅰ类小分子化学创新药——金线莲苷片于今年7月28日获国家一期临床试验批件，即将进入国家一期临床试验。此前，金线莲用于肝病防治的发明及应用10项专利已获2.4亿元“里程碑付款”转让。人工种植的金线莲中有效药用成分金线莲苷的含量超过了野生金线莲，品质越来越好。现在，在福建民间拥有2000多年药食同源历史的金线莲可以做成化学药、现代中药，也可以是药食同源的中药材。

张勇慧教授团队还成功找到金线莲苷的化学合成方法，这意味着可以通过化学合成方法获得金线莲苷。

中药和西药在金线莲身上实现了殊途同归。

张勇慧教授。长江日报记者 李永刚 摄

民间使用了2000多年

实验室里找到金线莲功效“密码”

1991年，农家子弟张勇慧从湖北黄冈中学毕业，考取同济医科大学（现华中科技大学同济医学院）药学专业。

20世纪70年代，随着天然药物研究的兴起，诞生了一门新的学科——天然药物化学。张勇慧在硕士研究生阶段选择了天然药物化学专业，系统学习了天然药物化学的很多研究方法和手段。

2000年，张勇慧硕士研究生毕业后留校，从事天然药物研究。“中草药有几千年历史。过去，我们弄不清很多中草药的药效物质基础；现在，我们有这个决心和信心把它们弄清楚。”张勇慧回忆说，几个月后，他将自己的研究对象锁定为金线莲。

金线莲是兰科开唇兰属植物，暗紫红色叶片上布满金黄色叶脉，非常漂亮。它生长在我国福建省、台湾省、云南省，以及日本、东南亚一些国家。

林下种植的金线莲。

今年8月13日至15日，记者在福建省三明市永安市采访当地药农时，他们说：“鸟把金线莲的叶子当人参，所以我们也把它叫作‘鸟人参’。山上的动物也吃它。我们的祖先观察到这些了。”

金线莲在福建民间被称为“药王”，其使用历史可追溯到2000多年前。金线莲被用来解百毒：小儿高烧惊厥，用它；被毒蛇咬伤，用它；醉酒了，用它；老人肺咳，用它；产后体虚，用它……在中国人传统的保健意识里，“热”和“毒”是疾病之源，清热解毒最重要。

吸引张勇慧把金线莲作为研究对象的，就是金线莲千百年来在民间生生不息的使用智慧。“但是，没人系统研究它的化学成分，搞不清楚到底是什么成分在金线莲中起作用。”

2004年，还是讲师的张勇慧将金线莲项目申报国家自然科学基金项目，获得22万元科研经费。对金线莲的研究由此开始起步。

2004年暑假，张勇慧带领两名学生来到福建省漳州市寻找金线莲。当地没人种植金线莲，只有野生金线莲。由于药材公司没有存货，他们在大山里四处寻找老药农，从其手中购得3公斤金线莲干品，花了科研经费3.3万元。

用了两年时间，张勇慧通过提取、分离、纯化，从金线莲中分离出10多种化合物，其中苷类成分最多。这是首次从福建金线莲中分离出金线莲苷。

用于试验的不同品种的金线莲干品。长江日报记者 李永刚 摄

张勇慧带领团队成员将金线莲主要成分类别用于动物实验，发现金线莲苷才是金线莲的主要药效成分，而不是过去有人认为的黄酮或多糖类成分。

从金线莲中提取的金线莲苷是一种糖苷类化合物。张勇慧说：“金线莲的品质好坏就是以单一化合物金线莲苷来衡量的。”

随着研究的深入，金线莲不断带给张勇慧惊喜。野生金线莲植株中的金线莲苷含量占10%以上，后来人工种植的含量更高，这意味着100克金线莲植株中的金线莲苷含量至少有10克。这样的高含量在中草药中非常罕见，很多中草药中的单一化合物含量不足1%，大名鼎鼎的紫杉醇在红豆杉树皮中的含量只有万分之一。

研究化学药，找到一种新的有希望做成药品的化合物后，研究者们往往会对原始分子式进行结构修饰，以达到或增加药效或减少毒副作用等目的。但张勇慧和团队成员们在研究中发现，金线莲苷的原始分子结构药效最好，根本不需要修饰。

是药三分毒，但系统毒理实验表明金线莲苷基本无毒。“这是祖先给我们留下来的瑰宝啊。”

用实验室数据指导种植

濒危植物重新获得生机

今年8月14日清晨，在距离三明市永安市60多公里的山上，42岁的苏炳章和他72岁的母亲正在毛竹林间松土。9月份，这里要移栽下60万株金线莲。

这里属于武夷山余脉，海拔500多米，毛竹郁郁葱葱、遮天蔽日，细细的阳光穿过竹叶洒在红壤上。“金线莲不能被太阳晒着。自然条件下，它是长在林下的，大树和竹子就是它的保护伞。”陪同记者上山的永安市黄泥家有限公司创始人沈绍榕说。

苏炳章（后一）和农户挑金线莲出山。通讯员苏炳章供图

沈绍榕是客家人，从2005年开始研究金线莲的人工繁育和栽培技术。2013年春天，张勇慧带着学生来到永安市黄泥家有限公司，寻找用于研究的金线莲原药材。那时，张勇慧的下一步研究是要弄清楚金线莲苷在治疗什么疾病上有优势，以进行新药创制工作。而沈绍榕已掌握金线莲的组培无性繁殖育苗技术和林下、大棚种植技术。

永安之行后，张勇慧研究所需的大部分金线莲原药材从沈绍榕那里购买。沈绍榕也开始把自己的一些样品送到张勇慧的实验室进行检测，以指导选种和种植。

今年8月14日，沈绍榕接受记者采访时说：“他（张勇慧）当时告诉我，已发现金线莲有降糖作用，基本没有毒副作用。就是这句话激励我坚持研究人工栽培金线莲至今。”

目前，沈绍榕通过“公司+农户”方式种植了3200亩金线莲。1亩可收鲜叶220公斤，经低温烘干后制成干品22公斤，每公斤干品售价5800元。

“移栽前，我们还要把土粒打细一些，就像种菜的菜床一样。”苏炳章像照顾孩子一样精心打理着他的100亩竹林。“如果不种金线莲，这里就成荒地了。”晒得黝黑的他憨厚地笑着说。10年前，苏炳章从打工地返乡种植金线莲。目前，他在家乡种植了蜜橘、水稻、毛竹和金线莲。金线莲每年给他带来的收入占全部收入的一半。

云南临沧叫雨山农户在查看金线莲瓶苗。通讯员陈玲供图

苏炳章不知道过去10年里他种植的金线莲有多少被送到张勇慧的实验室里。让华中科技大学同济医学院药学院新药实验室王亚芬老师印象深刻的是，被送到实验室来检测的人工种植的金线莲中金线莲苷含量越来越高了，品质不断提升。

原来，在把金线莲当“药王”的福建，人们并不知道什么是真正好的金线莲。他们认为，山里的东西，应该跟人参一样，生长年限越长质量越好。当时，当地市场行情是，种两年开花的金线莲价格为每斤2000元，种一年开花的金线莲价格为每斤1000元。

“金线莲开花就金贵”，这个千百年来的民间认知被张勇慧在实验室里证伪。张勇慧发现，开花的金线莲中金线莲苷含量比不开花的低，并不是种植的时间越长越好。

金线莲品种很多，有圆叶，也有尖叶；有大叶，也有细叶。张勇慧通过自己摸索出的检测方法，发现金线莲叶子中的金线莲苷含量最高。这一结果传回种植地后，大叶子的金线莲很快成为种植主流。

云南临沧叫雨山，农户在采集金线莲。通讯员陈玲 摄

在距离福建省永安市近1800公里的云南省临沧市叫雨山，40亩金线莲郁郁葱葱。云南善源生物科技发展有限公司负责人陈玲告诉记者，华中科技大学教授余龙江2017年将金线莲种植作为扶贫项目引进到云南，教会了他们人工种植金线莲。张勇慧教授正在帮助制定云南省金线莲食品安全地方标准。而经他指导的福建省金线莲食品安全地方标准，历经5年努力，已于2022年6月发布实施。越来越多的农户投身金线莲种植。

张勇慧介绍，据不完全统计，目前全国种植金线莲超过10万亩，产值200亿元。曾经的濒危植物金线莲在现代科技加持下重新获得了生机，并源源不断地为人类造福。

攻坚20年不舍弃

自信来自民间实践

民间使用金线莲，大多是煮水或泡茶喝。据文献记载，金线莲有降血糖、降血脂的功效。

张勇慧研究的第一个目标瞄准的是降血糖。通过动物实验，他发现金线莲苷有较好的降血糖效果，但是比经典的降糖药物二甲双胍效果稍差。张勇慧介绍，模型组动物血糖值30毫摩尔/升，使用二甲双胍可以降到7毫摩尔左右/升，而使用金线莲苷只能降到10毫摩尔左右/升，后者的降血糖效果要弱一些。研制创新化学药，只有超越现有药物才有价值。降血糖，金线莲苷不如二甲双胍，实验就做不下去了。

降血脂是张勇慧研究的第二个目标。经过日复一日、年复一年的实验验证，金线莲苷的降血脂效果不如他汀类药物。对于孜孜以求寻找新药的张勇慧来说，这无疑又是一次重大挫折。

张勇慧教授（右1）在实验室了解试验进展。长江日报记者 李永刚 摄

“要钻研。”每当团队成员们遇到困难，张勇慧总用这句口头禅勉励大家不要放过实验中的蛛丝马迹。

遇到挫折的这两个研究方向给日后留下了线索：要论降血糖和降血脂的单项效果，金线莲苷不如二甲双胍、他汀类药物，但它既能降血糖又能降血脂的综合效果是前两类药物无法比拟的。

“金线莲作为中草药凝结了我国民间智慧，我们一定会有新发现。”循着民间将金线莲用于解酒护肝的做法，张勇慧带领团队成员奔向下一个目标——金线莲护肝作用研究。

张勇慧带领团队成员相继建立了6种实验性动物肝损伤模型，包括酒精性肝损伤、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝损伤、放射性肝损伤、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化。

为加快进度，张勇慧曾以身试药，测试药物的半衰期。最终结果是，药物达峰时间，在动物身上是两小时，在人身上也是两小时。

张勇慧教授（右一）在实验室了解试验进展。长江日报记者 李永刚 摄

“最忙的时候，我住在学校里两个月没回家。”在弟子王亚芬眼中，团队成员都是“拼命三郎”，就连休息都要人提醒。星期一至星期六是团队默认的“上班时间”。即便到了星期天，实验室里也常常坐满了人，忙到转钟是常态。

实验全方位铺开。很快，张勇慧教授团队和药学院教授向明合作，发现金线莲苷在实验性自身免疫性肝炎中的治疗效果，接着发现金线莲苷具有独特的抗肝纤维化作用。“国际上还没有一种治疗肝纤维化新药获批上市，一旦我们研制成功，就可能阻断肝炎向肝硬化和肝癌的发展。”张勇慧说，金线莲苷对酒精性肝损伤、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝损伤、放射性肝损伤、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化都具有良好的保护作用。

在护肝研究方面，曙光初现。张勇慧教授团队对金线莲苷保肝护肝药理及作用机制的研究获得重要进展。今年8月初，与金线莲研究相关的10项专利已实现成果转化，作为小分子化学药的金线莲苷片也喜获国家药品监督管理局颁发的Ⅰ类新药临床批件。

张勇慧教授在实验室了解试验进展。长江日报记者 李永刚 摄

20年来，张勇慧带领团队成员一心“扑”在金线莲上，从不言弃。他说，20年的执着与自信源于民间2000多年来对金线莲不曾中断的食用历史，源于国家的强力支持。

张勇慧说，金线莲项目除了获得国家自然科学基金的支持，还于2010年获得国家“重大新药创制”科技重大专项的支持，2013年则获得国家863项目的支持，湖北省、武汉市、华中科技大学也给予了很多资金支持。

张勇慧还顺利打通了金线莲苷的化学合成路线。“这意味着中西药的壁垒在金线莲苷身上取得突破。”

张勇慧介绍，金线莲苷提取纯度可达99.5%以上，金线莲苷既可以作为化学药申报，也可以作为中药申报。目前，金线莲苷片作为化学药申报临床试验，纯度为99.5%。团队还正在将有效部位做成中药Ⅰ类新药或进行相关保健食品的研发。他说：“希望尽早服务于患者，我们有这个信心。”得知金线莲苷片即将进行临床试验的消息，沈绍榕激动地说：“我们等这一天等了10年。”

采访中，张勇慧不止一次提起屠呦呦和她的青蒿素。“好医靠好药，一种药甚至可以消灭一种疾病。就像青蒿素一样，有它在，疟疾对人类就不再构成威胁。”他说，“这辈子能够做成药到病除的一两种新药，此生足矣。”

（长江日报记者杨佳峰 田巧萍 通讯员王潇潇）

【编辑：王戎飞】