环球今热点：黑色素瘤精准诊疗之面面观，走进武汉同济医院黑色素瘤MDT团队

*仅供医学专业人士阅读参考

希望通过此次交流，能够进一步规范同济医院恶性黑色素瘤MDT诊疗，使越来越多的患者获得最佳治疗，并希望同济医院恶性黑色素MDT诊疗团队发挥“精益求精”的精神，造福更多恶性黑色素瘤患者。

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黑色素瘤多学科诊疗模式（MDT）可实现各学科资源最大化整合，提高诊疗质量，为患者的生存预后保驾护航。本期“医学界”有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院黑色素瘤MDT团队专家，肿瘤科熊慧华教授、骨科康皓教授、肿瘤科张莉红教授和病理科况东教授，共同对话恶性黑色素瘤诊疗多个话题，就前哨淋巴结活检（SLNB）的意义、淋巴结清扫时机、术后辅助治疗选择、指南更新、双靶用药经验、送检标本的妥善处理策略、基因检测时机和方法分享观点。肿瘤科熊慧华教授对专访话题进行了精辟总结并提出展望。

专家简介

熊慧华

教授，主任医师，博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院综合肿瘤科主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

CSCO罕见肿瘤专家委员会委员

CSCO妇科肿瘤专家委员会委员

中国南方肿瘤临床研究协会青年委员会常委

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会常委

湖北省抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会常委

湖北省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

武汉医学会肿瘤学分会常委兼秘书

武汉医学会肿瘤学分会青委会主任委员

MDT专访开场致辞

熊慧华教授

《CSCO黑色素瘤诊疗指南》总则强调黑色素瘤的诊治应重视MDT的作用。MDT的实施需要多个学科的专家共同分析患者的临床表现、影像、病理和分子生物学资料，对患者的整体情况做出综合评估，并根据指南推荐意见为患者制订最佳治疗方案。华中科技大学同济医学院附属同济医院黑色素瘤MDT由肿瘤内科、骨外科、病理科、放射科、皮肤科等多学科专家组成，希望从患者初诊开始的第一天将每位患者纳入MDT全程管理中，通过多学科讨论，为患者制订最合适的治疗方案。

专家简介

康皓

教授，主任医师，博士研究生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科副主任

中国医师协会显微外科分会快速康复学术委员会副主任委员

中国医师协会显微外科分会青年委员会副主任委员

中国医师协会手外科分会常务委员

亚太重建显微外科联盟中国部委员

国际矫形与创伤外科学会SICOT中国显微外科学术委员会常务委员

中华医学会手外科学术委员会全国委员

中华医学会手外科分会中南地区学术委员会副主任委员

湖北省医学会手外科学术委员会副主任委员

武汉市医学会手外科学术委员会副主任委员

您如何看待SLNB在黑色素瘤临床分期和转移中的重要意义价值？哪些患者需要进行SLNB？SLNB阳性的III期黑色素瘤是否需要进行淋巴结清扫？

康皓教授

黑色素瘤易通过淋巴系统进行转移，SLNB的重要性在于可辅助外科、肿瘤科医生判断是否存在区域淋巴结转移，而且它是区分I-II期和III-IV期黑色素瘤的重要依据。通过SLNB可有利于区域病灶的控制和后续辅助治疗的开展，且对预后判断有重要参考价值。《CSCO黑色素瘤诊疗指南》中，肿瘤厚度>1mm推荐行SLNB。通常不推荐对原发肿瘤厚度≤0.8mm的患者行SLNB，传统危险因素，例如溃疡、高有丝分裂率及淋巴与血管侵犯在这些患者的SLNB中指导意义有限。病灶厚度为0.8~1.0mm的可结合临床考虑行SLNB。鉴于我国皮肤黑色素瘤的溃疡发生率高达60%以上，且伴有溃疡发生的皮肤黑色素瘤预后较差，故当活检技术或病理检测技术受限从而无法获得可靠的浸润深度时，合并溃疡的患者均推荐进行SLNB。此外，中国肢端黑色素瘤患者病史长，建议常规进行SLNB。

SLNB阳性者可进行淋巴结清扫及辅助治疗，前哨淋巴结的转移灶直径

BRAF基因检测中，外科医生如何做到手术标本规范化取样？

康皓教授

正确分子分型非常重要，能有助于提示预后及决定治疗方案（靶向药物选择）。CSCO/美国国家综合癌症网络（NCCN）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均推荐黑色素瘤患者进行BRAF基因检测，外科医生要增强分子检测意识。由于肿瘤异质性导致原发灶和转移灶的BRAF突变情况不一致，建议原发灶和转移灶同时进行临床取样。

辅助治疗可降低黑色素瘤术后复发风险，改善生存预后。针对BRAF突变III期黑色素瘤患者，您是如何选择治疗策略的？

康皓教授

在外科医生最初的认知中，手术是治疗黑色素瘤最重要的手段。同济医院黑色素瘤MDT病例讨论和思维碰撞进一步完善和加强了外科医生对黑色素瘤整体治疗的认识。目前认为手术是I~III期黑色素瘤治疗的基石，可为患者后续治疗及生存质量的改变奠定良好基础。尽管通过原发肿瘤、卫星灶、移行转移切除，前哨淋巴结活检和淋巴结清除术维持了局部控制，但单独手术不能完全控制区域转移病变及亚临床远隔转移病变。总而言之，手术是基础，是治疗的第一步，不是唯一的有效治疗手段，后续很多重要工作还需要肿瘤科和病理科医生持续跟进，外科医生要密切配合，正确处理原发灶、早期卫星灶，做好早期SLNB和淋巴结清扫术等工作。

此外，BRAF突变是预后不良因素，III期BRAF突变患者复发风险高、预后差，在无干预的情况下，将近一半已切除的BRAF突变III期黑色素瘤患者会在1年内复发。有研究发现，I类突变BRAF V600是中国黑色素瘤最常见的突变类型, 对BRAFi+MEKi敏感，达拉非尼+曲美替尼已经成为中国唯一进入医保用于BRAF突变黑色素瘤辅助治疗的药物。

专家简介

张莉红

副教授，副主任医师，硕士生导师，医学博士

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科

中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员

中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会委员

中国抗癌协会皮肤肿瘤专业委员会委员

湖北省临床肿瘤学会肉瘤专家委员会常务委员

湖北省肿瘤医学质量控制中心骨软组织肿瘤与恶性黑色素瘤质控专家委员会委员

美国M.D. Anderson 癌症中心访问学者

指南建议所有患者治疗前都做基因检测，在中国患者中目前最常见的基因突变有哪些？针对BRAF突变晚期黑色素瘤一线治疗选择，请谈谈您的用药经验和看法。

张莉红教授

精确定位驱动基因的突变类型是靶向治疗的前提，BRAF突变是皮肤恶性黑色素瘤的重要驱动基因，其中V600E突变占BRAF突变的60%~80%。BRAF突变同时也是恶性黑色素瘤的独立预后因素，BRAF突变患者往往起病更早、发病快、溃疡发生率高、脑转移风险高。中国患者BRAF突变的发生率大概在25%左右，也有研究报告35%，但是总体而言低于西方人群。除了BRAF突变，其他突变类型还包括CKIT突变和NRAS突变，其中CKIT突变占我国黑色素瘤突变比例的10%左右。

NCCN指南推荐对所有黑色素瘤患者进行BRAF基因检测，且BRAF阳性患者推荐靶向治疗，但是很多患者接受单靶治疗后会出现继发耐药，导致疾病快速进展。BRAFi+MEKi达拉非尼+曲美替尼双靶治疗可以同时抑制MAPK上下游通路，《2021CSCO黑色素瘤诊疗指南》中，达拉非尼+曲美替尼是BRAF V600突变晚期黑色素瘤一线治疗I级推荐。

从目前的研究来看，您认为影响黑色素瘤靶向治疗效果的因素有哪些？一线治疗复发或进展后，结合最新研究进展，请您谈一谈下一步治疗方案？

张莉红教授

从几项大型临床研究汇总分析数据来看，肿瘤负荷是影响靶向治疗疗效的重要因素。多项指标可以反映肿瘤负荷，例如乳酸脱氢酶（LDH）水平、转移灶数量、患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态，以及是否存在中枢神经系统转移等。同时肿瘤缓解深度也和患者的临床获益显著相关。

靶向药物的继发耐药是难以避免的客观问题，耐药后患者可能会出现快速进展，且后续缺乏有效治疗选择。靶免联合或靶免序贯或可延缓靶向药物耐药的发生。几项靶免联合研究（KEYNOTE022、IMspire150、COMBI-i）结果显示，ORR在63%~69%之间，无进展生存期（PFS）有延长趋势，靶免联合并未增加缓解率，仅延长了缓解持续时间（DOR）。对于LDH水平较高、肿瘤负荷大以及高危突变患者，靶免联合的获益可能更大。靶免序贯研究目前还在进行中，双免或双靶何者先行将为患者带来更多生存获益？仍需更多研究数据揭示。

达拉非尼+曲美替尼获批进入中国上市用于治疗黑色素瘤患者已达2年，能否谈谈您的临床应用经验？在提高患者用药依从性方面，您有哪些建议？

张莉红教授

临床研究数据显示，单靶治疗最常见的副反应包括关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙痒、皮肤乳头状瘤和皮肤角化症等。达拉非尼+曲美替尼双靶治疗常见不良反应（AE）包括发热、疲乏、头痛、寒战等，其中发热最常见。

提高患者的用药依从性可从以下方面着手：首先，治疗开始前与患者做好沟通工作，知情告知，在用药剂量、服用方法、常见AE、严重AE等方面进行充分的患者教育。其次，还应该加强用药后的定期随访，重视AE管理，及时处理。

专家简介

况东

副主任/支部书记，副主任医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院病理科

中华医学会病理学分会青年学组委员

中华医学会病理学分会科普工作组委员

湖北省医学会病理学分会委员

武汉医学会病理学分会常务委员

中国抗癌协会肿瘤代谢专委会委员

湖北省临床肿瘤学会血液肿瘤专委会委员

湖北省病理生理学会肺癌联盟成员

所有临床怀疑黑色素瘤的病例均应进行病理检查以明确病变性质。组织标本送检，有哪些要求？如何妥善处理送检标本？如何进行前哨淋巴结和区域淋巴结检查？

况东教授

我们平台科室病理科做到妥善处理送检标本，并与肿瘤内科、外科共同协作，从而实现精准诊断，最终使更多患者从治疗中获益非常重要。标本需完整送检，以观全貌，如有病灶、切缘及前哨淋巴结等多份标本，应分别盛装送检，以便观察不同区域。手术医师应提供病灶大小和特点（溃疡/结节/色斑）等临床信息及组织标本类型，并做好切缘标记。

送检标本处理包括固定、检查、取材等。对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，活检一般建议完整切除，不建议穿刺活检或局部切除，部分切取活检不利于组织学诊断和厚度测量，增加了误诊和错误分期风险。如病灶面积过大或已有远处转移需要确诊的，可行局部切取活检。10%甲醛溶液固定标本达6~48小时，时间不宜过长或过短，过长不利于后续免疫组化或分子检测，过短则组织可能未完全固定，影响切片。体积较大的标本须垂直于皮面按照标本预处理的一般原则多切面平行切开，并夹以滤纸，以保证充分有效地固定。根据临床提供的解剖位放置标本并拍摄大体照片，观察并描述肿瘤的大小、形状和色泽，表面有无溃疡，周围有无卫星转移灶，卫星转移灶的数量、大小及其与主瘤结节间距。垂直于皮面以2~3 mm间隔平行切开标本，测量肿瘤厚度和浸润深度。根据临床要求、标本类型和大小以及病变与切缘的距离选择取材方式，病变最厚处、浸润最深处、溃疡处必须取材。主瘤体和卫星灶之间的皮肤必须取材，以明确两者关系。肿瘤

针对前哨淋巴结，建议行石蜡切片检查。大体检查记录淋巴结数量，有无粘连，肉眼有无转移。淋巴结按2mm间隔平行切开，全部取材；同时建议对可疑病变行免疫组织化学检测。针对区域淋巴结，尽可能仔细查找所有淋巴结。记录淋巴结数量，有无粘连，肉眼有无转移。淋巴结数量一般为：腹股沟≥10个，腋窝≥15个，颈部≥15个，如此可更好地体现出淋巴结切除的全貌。

是否所有患者都要进行基因检测？针对目前比较成熟的分子靶点比如BRAF突变，常用检测方法是什么？原发灶和转移灶突变是否存在差异？

况东教授

《2021CSCO黑色素瘤诊疗指南》建议所有患者治疗前均做基因检测，目前成熟的靶点包括BRAF、CKIT 和NRAS，基因检测结果与预后、分子分型和晚期治疗有关，故此，治疗前建议行基因检测进行分子分型。

BRAF 突变为黑色素细胞肿瘤发生的早期事件，BRAF突变黑色素瘤生物学行为更具侵袭性，预后更差，且易发生脑转移。对黑色素瘤进行 BRAF 分子检测具有重要的临床意义。在同一患者的原发瘤和转移瘤之间、多个转移瘤之间，甚至同一转移瘤内，都可能存在BRAF突变的异质性，因此，在已获取组织的情况下，对于原发瘤和转移瘤、不同转移瘤应同时进行 BRAF 突变检测，综合分析各种情形下的BRAF基因状态对治疗决策有一定指导意义。同样，在其他瘤种比如肺癌中也是如此，只要病理科检测条件允许，均应做相应的基因检测。

BRAF突变常用的检测方法包括免疫组织化学法、Sanger测序、二代测序（NGS）和即时荧光聚合酶链式反应（RT-PCR）。其中，免疫组织化学法可及性高，基层医院病理科也可开展，I级推荐用于BRAF突变检测。Sanger测序可检测已知/未知突变，对实验室平台的要求较高，部分医院不具备开展的条件。NGS对检测设备、结果判读和发报告人员的资质的要求都更高，部分地市级中心医院甚至大型综合性医院可能不可及，该检测方法推广难度更大。除了BRAF、CKIT 和NRAS等常见基因突变，NGS还能检测到临床患者其它基因突变状态，或可为后续筛选治疗靶点提供前期数据。即时RT-PCR灵敏度高，也是临床常用的检测方法，同样为I级推荐。在实际工作中，不同检测单位可根据自己实验室的条件及检测需求选择恰当的方法。从目前的经验来看，免疫组织化学法可检测出80%的BRAF点突变，检测周期短，大概三个工作日可出结果，常用于初筛。RT-PCR较NGS检测周期短，五个工作日出结果，其敏感性优于免疫组织化学法，可用于初筛后的再验证。综合检测方法的敏感性、周期、价格等因素，优先推荐RT-PCR，其次为免疫组织化学法、NGS和Sanger测序。基因检测结果可有效指导临床治疗选择，希望有条件的病理科积极开展基因检测，为临床诊疗提供更多可靠、有效的信息。

MDT交流总结

熊慧华教授

在本期恶性黑色素瘤MDT诊疗访谈中，骨科康皓教授就恶性黑色素瘤外科治疗领域的热点话题，例如哪些患者需要进行SLNB、什么情况下需要进行淋巴结清扫，以及术后辅助治疗策略，进行了相应解答；肿瘤科张莉红教授就《CSCO黑色素瘤诊疗指南》更新要点、BRAF突变患者一线治疗选择，以及双靶治疗的临床经验，进行了相应解答；病理科况东教授就组织标本送检要求，基因检测问题进行了相应解答。希望通过此次交流，能够进一步规范同济医院恶性黑色素瘤MDT诊疗，使越来越多的患者获得最佳治疗，并希望同济医院恶性黑色素MDT诊疗团队发挥“精益求精”的精神，造福更多恶性黑色素瘤患者。

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