世界观速讯丨儿童EB病毒相关性嗜血细胞综合征（HLH）1例

【2022年血液与体液案例展示入围稿件】

作者 | 梁冉1，颜霞1，黄少军1，肖惠玲2

单位 | 襄阳市中心医院（湖北文理学院附属医院）：1.检验科；2.儿科

(资料图片仅供参考)

前 言

患儿为两岁半男童，因“出现无明显诱因发热、咳嗽五天”入院，入院后进行常规检查初步诊断为EB病毒感染、支气管肺炎。之后完善相关检查及骨髓穿刺检查，根据国际组织细胞协会颁布的HLH-2004诊断标准，患儿的各项临床表现符合诊断标准，故修正诊断为EBV-HLH。之后根据2019年嗜血方案对患儿予以化疗，期间定期复查血常规、生化、凝血等，待指标逐渐好转后停止化疗予出院。

案例经过

患者：男，2岁6个月；主诉：发热、咳嗽5天；现病史：患者5天前无明显诱因出现发热，热峰每日1到2次，最高体温39.9℃，发热反复，患儿出现咳嗽、呈阵发性，伴有咳痰，无喘息气促，无皮疹,无吐泻，偶诉下肢疼痛，行走可。

起病时，患儿精神、睡眠尚可，今日食欲一般，二便无明显变化，体力体重无明显变化；查体：T37.4℃，P116bpm，R28bpm，wt15kg，神志清楚，精神状态一般，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，口唇欠红润，双侧颈部可触及数粒黄豆大小的淋巴结，咽部稍充血，扁桃体Ⅰ°肿大，双肺可闻及痰鸣音，腹部稍胀，腹肌软，肝右肋下4cm可触及，脾左肋下2cm可触及，未触及明显包块，肠鸣音存，四肢无硬肿。

入院后完善相关检查。血常规：(2022-1-1120:56)WBC 14.14×10^9/L,RBC2.85×10^12/L,Hb78g/L,PLT 176×10^9/L，镜下多见异型淋巴细胞，连续监测血常规（2022-1-1311:48）WBC12.53×10^9/L,RBC2.13×10^12/L,Hb65g/L,PLT 79×10^9/L，全血细胞呈快速下降趋势。

C-反应蛋白10.68mg/L,血清淀粉样蛋白A132.53mg/L，降钙素原1.31ng/L，纤维蛋白原1.18g/L。生化全套：甘油三酯4.00mmol/L,钾3.18mmo1/L,钠133.0mmo1/L,钙2.06mmol/L,尿素2.4mmo1/L，肌酐18.04μmo1/L，β2-微球蛋白5.03mg/L，总胆汁酸98.1μmo1/L，碱性磷酸酶626.0，总胆红素54.2uμmol/L，直接胆红素33.7μmol/L，总蛋白63.3g/L，白蛋白26.8g/L，γ-谷氨酰基转移酶630.0U/L，丙氨酸氨基转移酶779.2U/L，天门冬氨酸氨基转移酶300.2U/L。

白细胞介素2受体7500.00U/mL,白细胞介素101000.00pg/mL白细胞介素646.80pg/mL, 铁蛋白1500.00ng/mL。EB病毒衣壳抗原IgM38.10U/mL,EB病毒DNA（细胞内）4.44E+007copies/mL ，EB病毒DNA（细胞外）2.70E+004copies/mL，风疹病毒抗体IgG139.00IU/mL，单纯疱疹病毒2型抗体IgG0.56AU/mL。（以上均为异常结果）。

患儿患EB病毒感染，持续发热，贫血及血小板减少，肝损伤，浆膜腔有积液，铁蛋白升高，血脂升高合并低纤维蛋白原，骨髓穿刺结果显示：骨髓增生活跃，异型淋巴细胞占比32.5%，全片可见嗜血细胞（吞噬物为红细胞、血小板）。

根据国际组织细胞协会颁布的HLH-2004诊断标准，满足基因诊断标准或下列８条标准中５条者即可以诊断HLH：（１）发热；（２）脾肿大；（３）血细胞减少（外周血2系或３系减少），血红蛋白＜90ｇ/Ｌ，血小板＜100×10^９/Ｌ，中性粒细胞＜1.0×10^９/Ｌ；（４）高三酰甘油血症（三酰甘油>3.0ｍｍol/Ｌ和（或）低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原

检验案例分析

故事起源于一份异常白细胞形态检查的报告单，患儿于夜晚来我院急诊科就诊并收住院至儿科病区，情况比较危急。首先检验人员白细胞分类时发现大量的异型淋巴细胞（图1），查看患儿电子病历时发现：患儿有持续发热、咳嗽的病史，同时血常规中的白细胞、淋巴细胞、单核细胞均升高，高度怀疑EB病毒感染。积极与临床沟通并建议EB病毒抗体及DNA检查、流式细胞学检查等。

图1 血涂片中可见异型淋巴细胞

检验结果显示EB病毒抗体IgM、EB病毒DNA（细胞内+外）均为阳性，同时患儿检验中几个危急值又引起了检验人员的注意：患者血培养提示革兰阳性菌阳性、血红蛋白（Hb）57g/L、钾（K）2.58mmo/L。

期间检验人员一直关注患儿的病情发展，查看检验历史时发现患儿的全血细胞整体呈现快速下降趋势伴随中度贫血，生化结果显示有肝功能严重受损伴随高脂血症、低钠低氯血症，患儿随后转入儿科ICU治疗。

因病情特殊，与专业组长讨论该病例时关注到患儿凝血功能也一直呈异常状态，纤维蛋白原由最初的2.15g/L持续下降至1.18g/L，尿常规：尿蛋白1+，酮体1+，胆红素2+。此时我们开始怀疑HLH疾病的可能性，并查阅了大量的相关资料，考虑到该疾病的发病率极低，患者临床表现和现有检验检查还不足以支撑这个诊断，但下午检测患者铁蛋白和白细胞介素-2结果异常升高，确定了我们的猜测，这两项检查均作为HLH的诊断标准，之后临床沟通时主治医生表示HLH可能并进一步做骨髓穿刺检查。

临床案例分析

患者因发热、咳嗽5天入院。体查神清，反应一般，呼吸稍促，全身未见明显皮疹、黄染、出血点，口唇欠红润，双侧颈部可触及数粒黄豆大小的淋巴结，咽部充血，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，未见脓点，双肺可闻及痰鸣音，腹部稍胀，腹肌软，肝右肋下4cm可触及，脾左肋下2cm可触及，未触及明显包块，肠鸣音存，四肢无硬肿。

辅助检查：血常规提示WBC14.14×10^9/L,RBC2.85×10^12/L,Hb78g/L,PLT 176×10^9/L，镜下多见异型淋巴细胞。

入院后诊断为：

（1）发热原因待查：EB病毒感染？

依据：患儿系2岁5月患儿，急性起病，以发热为主，伴有咳嗽，有肝脾大，出现急性贫血（2021年12月份下旬患儿血红蛋白为124g/L）血象提示白细胞升高，淋巴细胞为主，有大量异性淋巴细胞，CRP正常，考虑EB病毒感染的可能性大

（2）支气管肺炎

依据：发热、咳嗽，双肺可闻及痰鸣音

（3）中度贫血

依据：血常规检查提示患儿有贫血，Hb78g/L

入院后予以完善肝肾功能、血脂、离子一号、心肌酶谱、血沉、血清铁蛋白、EB病毒抗体、EB病毒DNA、免疫功能、胸腹部CT、PCT、血培养等。

根据检验科反馈的结果和胸腹部CT结果可诊断为：

（1）嗜血细胞综合症

依据：发热，脾大，外周血细胞红细胞及血小板减少（Hb65g/L,PLT79×10^9个/L）高甘油三脂（4.00mmol/L），低纤维蛋白血症（1.18g/L）,血清铁蛋白（1500.00ng/mL），白细胞介素2受体7500.00U/mL

（2）EB病毒感染

依据：血EB病毒衣壳抗原IgM38.10U/mL,EB病毒DNA（细胞内）4.44E+007copies/mL ，EB病毒DNA（细胞外）2.70E+004copies/mL

（3）重症肝功能不全（黄疸型）

血TBIL62.5umol/L，DBIL41.7umol/L，ALT：2688U/L,AST443U/L,PT正常，腹部CT检查提示肝大

（4）重症肺炎并胸腔积液

依据：患儿入院后呼吸逐渐急促，有吸气性三凹征，需高流量给氧，肺部CT检查提示双肺下叶感染性病变，有胸腔积液

（5）腹腔积液

依据：腹部CT检查提示有腹腔积液

鉴别诊断重点：

（1）嗜血细胞综合症诊断明确，但需警惕排除血液病及肿瘤疾患所致，需行骨髓穿刺检查，甚至基因检测等

（2）除了EB病毒感染所致多脏器功能受损、嗜血综合征，需排除巨细胞病毒、腺病毒、弓形虫，风疹病毒甚至人免疫缺陷病毒等感染所致

（3）肝功能不全需注意排除嗜肝病毒感染、自身免疫性肝炎

后予以行相关病毒感染、自身免疫性感染检查，均为正常。骨髓检查提示嗜血细胞综合征，骨髓增生活跃，髓象异型淋巴细胞占比32.5%，全片可见嗜血细胞，吞噬物为红细胞、血小板（图2）。患儿病情危重，进展迅速，和家属沟通病情后转入PICU近一步治疗，予以呼吸支持、胸腔闭式引流，护肝、并且按照2019年嗜血方案进行化疗，定期检测各项检查结果。

图2 骨髓细胞学检测

后续情况

目前患儿确诊“嗜血细胞综合症”已五月余，1月13日按2019年嗜血方案化疗，口服地塞米松、环孢素，择期予以依托泊苷化疗及护肝、止吐等对症治疗，定期监测三大常规、血生化等检验指标，密切关注患儿病情变化并随时调整治疗方案。

期间行腰穿2次，脑脊液未见明显异常，治疗第五周后复查骨穿未见明显异常，后定期规律化疗及复查，于2022.6.14行化疗治疗及复查后予停化疗及口服免疫抑制剂治疗。近期患儿各项指标均已趋于正常，精神、睡眠、食欲尚可，大小便正常，体力体重无明显改变。

回顾患儿的整个诊疗过程，快速诊断是治疗该疾病的关键，而检验科和临床的高效配合起了重要作用，检验的建议性报告得到了临床的认可，从而帮助医生快速找到病因，检验能力的不断提高，检测项目不断完善为临床诊断疾病提供了便利。

知识拓展

嗜血细胞综合症又称嗜血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocyosis,HLH），是一类由于淋巴细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖引起的大量炎性细胞因子分泌而导致多器官炎性反应的血液系统疾病，其临床特征为发热、肝脾肿大、淋巴结肿、凝血功能障碍、脂代谢紊乱、中枢神经系统受累等多脏器病变。

HLH分为原发性和继发性2种类型，原发性HLH包括家族性HLH和遗传免疫缺陷相关HLH，继发性HLH常与感染、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病相关。HLH病人以儿童为主，患儿年龄越小，临床表现差异越大，其中EBV感染是HLH最常见的诱因，也是儿童继发性HLH中最重要的类型，尤其多见于亚洲儿童。

目前该疾病的发病机制尚不明确，COHEN研究认为，EBV感染B淋巴细胞后触发细胞毒性T淋巴细胞的多克隆增殖，然后在激活巨噬细胞、免疫系统，进而产生高细胞因子瀑布。

KASAHARA等人研究认为，EBV感染CD8T淋巴细胞和NK细胞后表达CD21抗体，迅速促发大量的细胞因子释放，通过这种方式组织细胞被广泛激活。值得注意的是在HLH-2004诊断标准中有两条诊断标准都和炎症因子相关，研究表明尤其在儿童患者中，sCD25升高对HLH诊断的灵敏度高达93%，较铁蛋白升高更为灵敏。

sCD25又名sIL-2R,在临床上血清中sCD25增高可见于自身免疫病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、病毒感染性疾病、移值排斥反应、急性白血病、登革热、嗜血细胞综合症等疾病，其中与嗜血细胞综合症的相关性极大。

目前国际主流学术观点认为，当患者出现持续发热、肝脾肿大和血细胞减少三联征应当怀疑HLH的可能，但是一些败血症和全身性炎症反应综合征（SIRS）的患者也可能出现上述现象，因此必要时将血清铁蛋白和sCD25纳入早期诊断体系可能增加对HLH的预警作用。

案例总结

嗜血细胞综合征（HLH）作为一类发病率极低但死亡率极高的疾病，其临床表现并不典型容易发生漏诊、误诊。该病发病凶险，进展迅速，愈后不良，国内数据显示其病死率高达56.7%，部分基层医务人员对HLH也缺乏了解。

此案例中患儿在基层医院治疗近一周反复发热并未改善也未引起足够重视。从一项异常白细胞形态学检验开始，检验人员便参与在这样一场与HLH的较量中，通过综合分析其他检验结果以及临床体征，积极沟通并给临床医生提出具有建议性意见，如EB病毒检测、细胞学检测等，并得到临床认可。

而这些得益于科室对细胞形态学的重视以及临床沟通的强化，制定临床沟通制度，鼓励大家在日常工作中积极与临床沟通并记录，包括对检验实习生的培养。根据临床反馈，近期又收治了一名HLH的患者，因本案例诊断知识的积累新病例的诊治更加明确、快捷。

检验科作为一个连接患者与疾病的桥梁科室，检验人员更像是桥上的引路人能够告诉临床如何快速到达彼岸。疫情的出现让检验科这个辅助科室逐渐走上了舞台，随着检验科仪器的普及化越来越多的人开始担心流水线会逐渐取代检验人员，那么检验人又该何去何从呢？

事实上早已有医院开设检验门诊，今年2月，国家卫生健康委等多部门联合发布《医疗机构检查检验结果互认管理办法》，提出有条件的机构可开设检查检验门诊，独立提供疾病诊断报告服务。未来的检验人绝不只是会使用仪器的操作工，他必须具备与临床沟通能力以及对检验结果的分析、解读能力，从患者需求与疾病本身出发，并给出建议性报告。

专家点评

临床体征资料完整。检验过程发现大量反应性淋巴细胞后能及时与临床医师沟通，并给出合理性建议，如EB病毒检测、细胞学检测等，以进一步明确诊断。实验室检查满足HLH-2004诊断标准中的六项，但缺少NK细胞或T细胞检测证据。后续病情跟踪，并做回顾性分析，更全面地了解HLH相关国际、国内新动向，扩展了知识面，提高对检验结果的分析和解读能力。

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼